Năm 194, Lưu Yên qua đời. Đại thần Triệu Vĩ thấy ông là người nhân đức, bèn lập ông lên thừa kế quyền cai quản Ích Châu.

Thuộc hạ của Đổng Trác là Lý Thôi và Quách Dĩ lại nắm triều đình Trường An, không công nhận Lưu Chương, phái Hỗ Mạo vào Ích châu làm Thứ sử. Các thuộc hạ của ông là Thẩm Di, Lâu Phát, Cam Ninh liên kết với Biệt giá Kinh châu (của Lưu Biểu) là Lưu Hạp phản lại ông. Nhưng lực lượng chống đối bị Lưu Chương đánh bại, phải bỏ chạy sang Kinh châu[1]. Cam Ninh sau này chạy sang Giang Đông theo Tôn Quyền. Do Lưu Chương đứng vững, Hỗ Mạo do Lý Thôi cử đến phải dừng lại ở Hán Trung không dám tranh chấp với ông.

Năm 200, bộ hạ cũ của cha ông là Trương Lỗ chiếm quận Hán Trung rộng lớn, tự đổi là quận Hán Ninh, ly khai chống lại ông. Lưu Chương bèn giết mẹ và em Trương Lỗ. Lưu Chương phong bạn là Bàng Hi làm Thái thú Ba Tây, sai cầm quân đánh Trương Lỗ mấy lần nhưng đều thất bại.

Mâu thuẫn trong nội bộ Ích châu dần dần bộc lộ giữa những người gốc Kinh châu theo Lưu Yên vào Ích châu (gọi là "tập đoàn Đông châu") và những người Ích châu bản xứ. Do Lưu Chương ưu ái những người Đông châu, để giữ nhiều chức vụ lớn và xâm hại dân Ích châu, bản thân Lưu Chương cũng thi hành một số chính lệnh tàn bạo khiến người Ích châu bất mãn. Nhân lúc đó, đại thần Triệu Vĩ - người đưa Lưu Chương lên địa bị châu Mục - vốn là người Ích châu bản xứ bèn liên kết với các họ lớn trong châu, nổi lên chống lại Lưu Chương. Ba quận Quảng Hán, Kiện Vi và Thục đều hưởng ứng Triệu Vĩ. Lưu Chương chạy về cố thủ ở Thành Đô, được những người Đông châu ủng hộ, tử chiến với Triệu Vĩ. Cuối công ông đánh lui Triệu Vĩ rồi đuổi theo đánh bại Vĩ ở Giang Châu. Vĩ bị thuộc hạ giết chết[2].

Lý Thôi, Quách Dĩ nghe tin Ích châu có loạn, lại nhân danh Hán Hiến Đế sai Ngưu Đảng đến làm Thứ sử Ích châu và triệu Lưu Chương về Trường An làm công khanh nhưng ông không nghe theo.